5-Amino-1MQ

Что такое 5-Amino-1MQ?

5-амино-1MQ — это небольшая молекула, которая блокирует активность фермента, называемого никотинамид N-метилтрансферазой (NNMT). NNMT — очень важный компонент метаболизма и энергии, и преимущественно активен в жировой ткани. Блокируя NNMT, 5-амино-1MQ стимулирует увеличение никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), кофактора, который играет центральную роль в клеточном метаболизме, тем самым увеличивая скорость метаболизма и активируя ген, называемый сиртуином-1 (SIRT1).

5-амино-1MQ — это ингибитор малых молекул, нацеленный на фермент никотинамид N-метилтрансферазу (NNMT), критический регулятор метаболизма и производства энергии, преимущественно активный в жировой ткани. Ингибирование NNMT 5-амино-1MQ приводит к повышению уровня никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), важного кофактора клеточного метаболизма, тем самым повышая скорость метаболизма и стимулируя активацию гена сиртуина-1 (SIRT1).

SIRT1 также известен как «ген долголетия» из-за его роли в снижении риска диабета, ожирения, метаболического синдрома, атеросклероза и других форм сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек, заболеваний печени, нейродегенерации и рака. Исследования на мышах, которым давали 5-амино-1MQ, показали 7%-ное снижение массы тела в течение 10 дней без каких-либо изменений в приеме пищи по сравнению с контрольной группой. Исследования показали, что снижение NNMT может помочь уменьшить жировые клетки и уменьшить размер жировых отложений.

Структура 5-Amino-1MQ

Молекулярная формула: C10H11N2
Молекулярная масса: 159,21 г/моль
PubChem CID: 950107
CAS номер: 42464-96-0
Синонимы: 5-амино-1-метилхинолиний

Исследование 5-Amino-1MQ

Ожирение

Никотинамид N-метилтрансфераза — это цитозольный фермент, который содержится во многих клетках организма, но наиболее распространен в клетках печени и жировых клетках. Исследования на мышах показывают, что высокие уровни NNMT связаны с пониженными уровнями транспортера сахара GLUT4. GLUT4, который в основном находится в поперечно-полосатых мышцах (скелетных и сердечных) и жировых клетках, тесно связан с уровнем сахара в крови и развитием диабета. В исследованиях на грызунах мыши, которые вырабатывают высокие уровни GLUT4, чувствительны к инсулину и относительно устойчивы к развитию диабета 2 типа, в то время как мыши с низким уровнем GLUT4 демонстрируют выраженную резистентность к инсулину.

Фактически, GLUT4 был связан с основным обменом веществ и концепциями быстрого и медленного метаболизма. Люди с естественным высоким уровнем GLUT4 имеют «более быстрый метаболизм», чем люди с низким уровнем GLUT4, и в результате сжигают больше калорий. Также верно, что выработка транспортера стимулируется физическими упражнениями, что объясняет, почему физические упражнения могут помочь в борьбе с потерей веса, повышенным уровнем сахара в крови и резистентностью к инсулину. Как оказалось, GLUT4 и NNMT тесно связаны друг с другом и с основным обменом веществ у млекопитающих [1]. По словам доктора Барбары Кан из Гарвардской медицинской школы, связь между GLUT4 и NNMT — это то, что впервые привело к исследованию последнего фермента как потенциальной цели в лечении диабета и ожирения. Высокие уровни NNMT часто обнаруживаются в жировых клетках животных с резистентностью к инсулину. Манипулирование этим геном помогает противодействовать резистентности к инсулину и, следовательно, диабету. Он также оказывает сильное влияние на вес и ожирение.

Человеческий метаболизм, как и весь животный метаболизм, очень эффективен, максимально используя ограниченное количество калорий. К сожалению, именно эта эффективность может быть механизмом, лежащим в основе нашей склонности к ожирению в условиях избыточного потребления калорий. Снижение эффективности человеческого метаболизма, заставляющее организм по сути тратить калории, долгое время было святым Граалем медицины, поскольку оно работает над борьбой с растущей эпидемией ожирения. NNMT и его взаимодействие с GLUT4 могут быть тем связующим звеном, которое искали ученые. [2], [3].

В самом общем смысле NNMT замедляет скорость использования организмом калорий, тем самым оставляя их доступными для хранения в виде жира или гликогена. Снижение уровня NNMT уменьшает преобразование никотиновой кислоты (NA) в 1-метилникотинамид (1-MNA). Этот процесс имеет два эффекта на метаболизм следующим образом.

Таким образом, конечный результат введения блокатора NNMT, такого как 5-амино-1MQ, заключается в увеличении сжигания энергии и уменьшении ее запасов. Когда это сочетается с тем фактом, что снижение уровня NNMT также увеличивает экспрессию транспортера GLUT4, у вас есть рецепт для улучшения выведения глюкозы из крови и последующего прямого распределения этой глюкозы после ее сжигания. Результатами являются снижение потребности в инсулине, снижение резистентности к инсулину, снижение выработки жира и повышение энергетического обмена. Исследования на мышах в течение всего 10 дней введения 5-амино-1MQ показывают 7%-ное снижение скорости и 30%-ное снижение жировой массы. Кроме того, уровень холестерина в крови у обработанных мышей равен уровню у мышей, не страдающих ожирением. Примечательно, что эти изменения происходят без каких-либо изменений в потреблении пищи [5]. Мыши, которым давали 5-амино-1MQ, демонстрируют 7%-ное снижение массы тела всего за 10 дней без каких-либо изменений в потреблении пищи по сравнению с контрольной группой:

Более поздние данные свидетельствуют о том, что польза 5-амино-1MQ может выходить за рамки его способности подавлять NNMT и, таким образом, увеличивать неэффективный метаболизм и экспрессию GLUT4. Исследования на мышах показывают, что, усиливая экспрессию GLUT4, 5-амино-1MQ может изменять способ работы жировых клеток, заставляя их вырабатывать альтернативный класс липидов, которые обладают антидиабетическим и противовоспалительным действием. Этот класс липидов, известный как PAHSA (эфиры пальмитиновой кислоты гидроксистеариновых кислот), может самостоятельно снижать резистентность к инсулину и уменьшать воспаление, что приводит к улучшению профилей риска таких событий, как сердечный приступ и инсульт [6]. Поскольку этот аспект 5-амино-1MQ является относительно новым, он намекает на расширенный профиль преимуществ для этой и без того замечательной молекулы.

5-амино-1MQ и мышечная функция

Влияние 5-амино-1MQ на скелетные мышцы многогранно. Как и в жировой ткани, присутствие 5-амино-1MQ в мышцах способствует выработке рецептора GLUT4 и усиливает неэффективность метаболизма, что приводит к повышенному сжиганию энергии. Однако недавние исследования на мышах показывают, что ингибирование NNMT любым способом, в том числе с помощью 5-амино-1MQ, может фактически усилить восстановление мышц за счет стимуляции стволовых клеток.

Исследования на 24-месячных мышах (старые для мышей) показывают, что у тех, кого лечили ингибитором NNMT, наблюдается существенная активация стволовых клеток в мышечной ткани после травмы по сравнению с контрольной группой. У этих мышей миофибриллы в 2 раза больше в поперечном сечении и обладают большей сократительной силой. Фактически, у мышей, которых лечили ингибиторами NNMT, сократительная сила в заживших мышцах на 70% больше, чем у контрольных мышей [7]. Преимущества повышения производства стволовых клеток в мышцах выходят далеко за рамки простого ускорения темпов восстановления после травмы. Стимуляция стволовых клеток может помочь пожилым людям сохранять независимость гораздо дольше. Улучшая подвижность и снижая риск таких вещей, как падения, ингибиторы NNMT могут существенно улучшить качество жизни и уровень независимой жизни у пожилых людей.

Также имеются данные о том, что повышенная экспрессия NNMT является общей чертой расстройств мышечной атрофии, таких как мышечная дистрофия Дюшенна, и что снижение уровня NNMT может помочь облегчить симптомы некоторых из этих состояний [8]. Это, опять же, связано со способностью NNMT подавлять рост и деление стволовых клеток. Снижая уровень NNMT, такие соединения, как 5-амино-1MQ, могут оказывать пользу при различных состояниях мышечной атрофии.

Точные эффекты ингибирования NNMT на мышечную функцию не полностью изучены, но другой компонент, по-видимому, связан с уровнями NAD+. Напомним, что ингибирование NNMT приводит к повышению уровня NAD+. Было показано, что восполняя уровни NAD+ посредством ингибирования NNMT, такие соединения, как 5-амино-1MQ, улучшают мышечную функцию, сердечную патологию и МДД в моделях животных. Похоже, что улучшение митохондриальной функции в сочетании с уменьшением воспаления и фиброза, все из которых связаны с повышением уровня NAD+, являются основными движущими силами этих преимуществ [9].

Возможная роль 5-амино-1MQ в познании

NAD+ является критически важным соединением в энергетическом гомеостазе мозга. Истощение NAD+ связано с рядом когнитивных состояний, но известно, что оно влияет на коммуникацию в синаптическом соединении нейронов и в нервно-мышечном соединении, где нервы соединяются с мышечной тканью. Исследования на мышах показывают, что снижение уровня NAD+ может снизить синаптическую передачу, ухудшить мышечную функцию и повлиять на общую когнитивную функцию [10]. Хотя 5-амино-1MQ специально не тестировался в этой обстановке, есть веские основания полагать, что это соединение будет иметь тот же эффект на уровни NAD+ в мозге, что и в других местах. Это означает, что его можно использовать не только для лечения когнитивной дисфункции, но и как потенциальный ноотроп для повышения когнитивной функции у среднестатистического человека. Подтвердится ли это в исследованиях, еще предстоит выяснить, но существует активный интерес к потенциальным когнитивным преимуществам 5-амино-1MQ.

NNMT и рак

Существуют значительные исследования, предполагающие, что экспрессия NNMT увеличивается при раке желудка всех типов, а также при раке поджелудочной железы, почечно-клеточной карциноме и раке мочевого пузыря. Мыши без гена NNMT обладают устойчивостью к развитию этих видов рака, что предполагает причинную роль NNMT. Хотя исследования все еще продолжаются, есть некоторые предположения, что ингибирование NNMT может быть способом как лечения, так и профилактики определенных типов рака или, по крайней мере, снижения агрессивности определенных видов рака[8]. Еще предстоит выяснить, окажет ли 5-амино-1MQ, снижая функцию NNMT, какое-либо влияние на различные упомянутые виды рака.

Резюме по 5-Амино-1MQ

5-амино-1MQ — это небольшой, проницаемый для мембран аналог встречающегося в природе метилхинолиния. Было показано, что на животных моделях он подавляет экспрессию фермента никотинамид N-метилтрансферазы. NNMT является важным компонентом клеточного энергетического метаболизма и тесно связан с контролем веса и резистентностью к инсулину. Исследования показывают, что ингибирование NNMT с помощью 5-амино-1MQ может привести к снижению веса, устойчивости к диабету и улучшению уровня холестерина в плазме. Также имеются веские доказательства того, что ингибирование NNMT может помочь регулировать функцию мышечных и нервных клеток, и есть некоторая надежда, что соединения, такие как 5-амино-1MQ, могут играть роль в лечении таких состояний, как мышечная дистрофия и мышечная атрофия, возникающая с возрастом. Снижение уровней NNMT было связано с уменьшением агрессивности при нескольких различных разновидностях рака.

Список источников

1. Y.-B. Kim et al., “Muscle-Specific Deletion of the Glut4 Glucose Transporter Alters Multiple Regulatory Steps in Glycogen Metabolism,” Mol. Cell. Biol., vol. 25, no. 21, pp. 9713–9723, Nov. 2005, doi: 10.1128/MCB.25.21.9713-9723.2005.
2. E. Carvalho, K. Kotani, O. D. Peroni, and B. B. Kahn, “Adipose-specific overexpression of GLUT4 reverses insulin resistance and diabetes in mice lacking GLUT4 selectively in muscle,” Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., vol. 289, no. 4, pp. E551-561, Oct. 2005, doi: 10.1152/ajpendo.00116.2005.
3. “Weight loss without effort: NNMT inhibitors,” Recherche animale. https://www.recherche-animale.org/en/weight-loss-without-effort-nnmt-inhibitors (accessed Mar. 30, 2020).
4. N. Minois, D. Carmona-Gutierrez, and F. Madeo, “Polyamines in aging and disease,” Aging, vol. 3, no. 8, pp. 716–732, Aug. 2011.
5. H. Neelakantan et al., “Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice,” Biochem. Pharmacol., vol. 147, pp. 141–152, Jan. 2018, doi: 10.1016/j.bcp.2017.11.007.
6. P. M. Moraes-Vieira, A. Saghatelian, and B. B. Kahn, “GLUT4 Expression in Adipocytes Regulates De Novo Lipogenesis and Levels of a Novel Class of Lipids With Antidiabetic and Anti-inflammatory Effects,” Diabetes, vol. 65, no. 7, pp. 1808–1815, Jul. 2016, doi: 10.2337/db16-0221.
7. H. Neelakantan et al., “Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle,” Biochem. Pharmacol., vol. 163, Feb. 2019, doi: 10.1016/j.bcp.2019.02.008.
8. P. Pissios, “Nicotinamide N-methyltransferase: more than a vitamin B3 clearance enzyme,” Trends Endocrinol. Metab. TEM, vol. 28, no. 5, pp. 340–353, May 2017, doi: 10.1016/j.tem.2017.02.004.
9. D. Ryu et al., “NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation,” Sci. Transl. Med., vol. 8, no. 361, p. 361ra139, Oct. 2016, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf5504.
10. S. Lundt, N. Zhang, X. Wang, L. Polo-Parada, and S. Ding, “The effect of NAMPT deletion in projection neurons on the function and structure of neuromuscular junction (NMJ) in mice,” Sci. Rep., vol. 10, Jan. 2020, doi: 10.1038/s41598-019-57085-4.